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东晋荆襄上游防线遂重新得以完整。
北方只有在实现统一的情况下才有可能大举南侵。但在那个时代，统一的条件尚未成熟，北方通常在一次短暂的统一之后陷入更加混乱的分裂状态。当时的东晋尚以恢复中原为号召，北方统一崩溃后的混乱局面给东晋以北伐的大好时机。这一时期较有影响的北伐是在桓温和刘裕主持下进行的。
桓温于晋永和，七年（345年）出任荆州刺史、都督荆、司、雍、益、梁、宁六州诸军事。那年，前任荆州刺史庾翼病死。庾翼死前上表朝廷请以其子继其位。朝议中，中书监何充说：“荆楚，国之西门，户口百万，北带强胡，西邻劲蜀，地势险阻，周旋万里，得人则中原可定，失人则社稷可忧，陆抗所谓‘存则吴存，亡则吴亡’者也，岂可以白面少年当之哉！桓温英略过人，有文武器干，西夏之任，无出温者。” ＇ 注：《资治通鉴》卷九十七 晋纪十九 ＇ 虽然有人担心桓温难制，桓温还是得以出镇荆州。
桓温果然不负所望。在他出镇荆州的第二年十一月便自江陵率兵入川，消灭了割据四川的成汉政权，使益州回到东晋的版图，也使荆州地区的上游获得屏护。晋永和十年（354年）二月，桓温率步骑四万自江陵出发，经襄阳、入武关，进抵灞上；关中震恐，三辅郡县纷纷来降。后晋军以乏食而退兵。晋永和十二年（356年）八月，桓温又率军自江陵北进，在伊水北岸击败羌人姚襄，迫降割据洛阳的叛将周成，收复旧都洛阳。（见图3—3—3）
杭温北伐，取得一定影响的，都是自荆、襄出兵。只是桓温北伐的用意，似不全在收复北方。他兵临灞上却不采王猛之议径攻长安，进抵枋头而不采郗超之议直趋邺城，从此中似可窥见他虽专兵在外却意在建康的枭雄心态。正是这种枭雄心态妨碍了他北伐成就的进一步取得。桓温长期专擅上游，遥制朝廷，虽王、谢等大族亦无法予以裁制。
东晋自荆襄发起的另两次北伐是刘裕主持的。刘裕在晋义熙八年（412午）消灭荆州刘毅后，派朱龄石统兵入蜀，平定焦纵，使益州回到东晋的版图。义熙十二年（416年），刘裕北伐后秦，采取三路进攻的部署：山东、淮河和荆襄。其中，自荆襄北上之军分两路：朱超石、胡藩率部从南面进攻洛阳；沈田子、傅弘之率部入武关牵制关中秦军。沈田子、傅弘之的行动后来被证明发挥了很大作用，他们率先攻人关中，牵制了大部秦军，有力地配合了潼关正面的进攻。刘裕这次北伐，一举收复了关中和黄河以南的广大地区。
东晋政治是为典型的门阀政治。门阀士族把持朝政，他们或入主中枢，或出为外藩，或内外呼应，保持对中央政权的控制力。在这种背景之下，据建康上游的荆州（晋初荆州所辖范围很大，包括整个两湖及河南南阳盆地。）势必为他们所瞩目。东晋时，出镇荆州上游者常被誉为居“分陕之任”，由此可见建康方面对荆州上游的倚重和荆州地区在东晋政治中的影响力。
东晋时期，荆州治所屡屡迁移，从此中似可一窥历任荆州刺史据荆州时的意图。荆州治所本在江陵，晋室南迁后，治所迁徙不定。“王敦治武昌，陶侃前治沔阳，后治武昌，王廙治江陵，庾亮治武昌，庾翼进襄阳，后还夏口，桓温治江陵，桓冲治上明，王忱还江陵，此后遂治江陵。” ＇ 注：《宋书》卷三十七 州郡志 ＇ 王敦意在控制建康，故治武昌，王敦后来还举兵东下；陶侃意图微妙，故先治沔阳（今湖北仙桃），后治武昌；庾亮出任荆州刺史时，正值庾、王两家相争，庾亮图制下游的王导，故移治武昌。
在门阀士族谋求家族权力的过程中，荆、扬二州形成对峙格局。一般情况下，这种对峙并不体现为刀光剑影。但矛盾如果发展到不可调和，则仍不免诉诸武力。晋永昌元年（322年）的王敦之乱便属这种情况。桓玄起兵则干脆取司马氏而代之。
桓玄自江陵举兵东下建康，逼晋安帝禅位于己。刘裕、刘毅等人在京口起兵，平定了桓玄之乱。刘裕以此开建大功，他又北灭南燕，南平卢循起义，威权日重。与刘裕同举义兵的刘毅对刘裕不满。晋义熙八年（412年），刘毅出任荆州刺史，欲藉荆州上游以图刘裕。这年九月，刘裕先发制人，率军西上，击灭刘毅。此后，刘裕分割荆州十郡，置立湘州，以分荆州之势，防止他人再藉荆州对抗下游。
尽管刘裕在荆州采取了此类措施，但继刘毅之后出任荆州刺史的东晋宗室司马休之颇得荆州民心，又为刘裕所忌。晋义熙十一年（415年）二月，司马休之起兵拒刘裕。雍州刺史（寄治襄阳）鲁宗之与其子竟陵（今湖北钟祥）太守鲁轨起兵响应休之。刘裕发兵西上，攻占江陵，休之兵败，逃奔后秦。刘裕驱除司马休之后，以其弟刘道怜为都督荆、湘七州诸军事、骠骑将军、荆州刺史，控制荆州上游。至此，刘裕已基本扫清代晋道路上的障碍。宋永初元年（420年）六月，刘裕逼晋恭帝禅位于己，东晋灭亡，刘宋建立。
宋
刘宋建立后，采取措施，加强皇权。但刘宋在荆州问题上面临的矛盾处境并没有多少改观。刘宋时期，上游建置几度变迁，便是这种矛盾在政策上的具体体现。
刘裕有鉴于东晋时期荆、扬对立的格局，遂采取措施，削弱荆州上游。刘裕代晋前就已分割荆州，置立湘州；宋永初二年（421年）三月，他下诏“限荆州府置将不得过二千人，吏不得过一万人，州置将不得过五百人，吏不得过五千人。” ＇ 注：《宋书》卷三 武帝下 ＇ 刘裕死前，又“以荆州上流形胜，地广兵强，遗诏诸子次第居之。” ＇ 注：《宋书》卷六十八 武二王传 ＇
刘裕的这些措施并没起多少实际的作用。刘裕死后，奉遗诏辅政的徐羡之、谢晦等人废黜少主，另立刘义隆为帝，即宋文帝。为保住自身，徐羡之违背刘裕遗诏，以谢晦为荆州刺史，“令居外为援。” ＇ 注：《宋书》卷四十四 谢晦传 ＇ 宋文帝为巩固皇权，杀徐羡之等权臣，并发兵西征荆州，讨灭谢晦。上、下游之间再次兵戎相见。
元嘉七年（430年），刘义隆因北伐失败，北方压力大增，于是，将刘裕分立的湘州撤除，合并入荆州，以加强荆州上游力量；元嘉中期，发生刘义隆与刘义康之间的“主相之争”，于是刘义隆于元嘉十七年（440午）再次分割荆州，复置湘州，并以其次子刘濬出任刺史。加强对荆州上游的控制。
刘宋孝武帝时，荆州刺史南谯王刘义宣在江州刺史臧质的煽动下起兵反孝武帝。孝武帝在平定这次起兵之后，对荆州上游采取了大的措施。他“分荆、湘、江、豫之八郡，置郢州，治江夏（今武汉市汉口）。” ＇ 注：《资治通鉴》卷一百二十八 宋纪十 ＇ 置立郢州，主要是由于战略上的考虑，是为制衡荆州，控制上游。孝武帝为制衡荆州采取的另一措施表现在上游方镇的安排上是轻荆州而重雍州（元嘉后期，刘宋授雍州以实土，治襄阳）。孝武帝一改此前以荆州刺史都督上游八州诸军事的惯例，而以雍州刺史都督雍、梁、南北秦四州及郢州之竟陵、随二郡诸军事，以雍、郢二州联合制衡荆州。此后十年之中，荆州刺史再未兼过都督上游八州诸军事之职。刘宋后来的历史证明，这种安排对于制衡荆州确曾发挥过很大的作用。宋升明元年（477年），荆州刺史沈攸之为反对秉政的萧道成，在江陵起兵。此前，萧道成已安排其子萧赜为郢州长史，行郢州事，暗中防备沈攸之；另以亲信张敬儿出任雍州刺史，制荆州之后。沈攸之率大军东下，没有听从部下“顺流长驱、直指建康” ＇ 注：《宋书》卷七十四 沈攸之传 ＇ 的建议，而尽锐攻郢城，顿兵坚城之下，三十余日不拔，致令大军溃败；雍州方向，张敬儿乘虚南下，袭据江陵城，攸之败无所归，自杀身亡。自设郢州，荆州的地位便大大降低了。后来，上游的雍、荆、江等州均为萧道成的势力所控制，成为他代宋的一个步骤。
刘宋政治的另一个主题是北伐。刘裕死后，北魏乘丧南下，夺占刘宋河南之地。宋文帝为收复河南，搞了几次北伐。刘宋元嘉二十七年（450年）北伐时，采取东西齐举的战略，东路由淮、泗北进，西路由雍州刺史随王刘诞率领，由襄阳进攻弘农（今河南灵宝）。此前，宋文帝为筹备这次北伐，采取措施加强襄阳方面的实力。史载：“（刘义隆）以襄阳外接关、河，欲广其资力，乃罢江州军府，文武悉配雍州；湘州人台租税，悉给襄阳。” ＇ 注：《资治通鉴》卷一百二十五 宋纪七 ＇ 这次北伐，东路军大败，西路军却进展顺利。柳元景等将攻占了弘农、陕城、潼关，关中豪杰纷纷响应。元嘉二十九年（452年），宋文帝又将湘州并入荆州，以加强上游。这年，北魏太武帝被刺身亡，宋文帝遂谋乘丧北伐。这次北伐，西路仍由襄阳北上以趋潼关。只是这次北伐准备仓促，又值新败之余，故未能成功。次年，宋文帝被太子所杀。随着北魏太武帝和宋文帝的相继去世，南北战事暂时告以段落，双方内部矛盾上升，刘宋再未举行过北伐。
齐
南齐统治时间较短，但这期间，正值北魏迁都洛阳，北魏为保障新都的安全，遂致力于肃清与中原比较接近的淮、汉上游地区的南方势力，南进势头很猛。双方在汉水上游和淮河流域展开过激烈的争夺。
北魏太和十八年（494年），孝义帝刚刚迁都洛阳，便以南齐萧鸾废海陵王自立为借口，率大军南进，攻南齐襄阳、义阳（今河南信阳）、钟离（今安徽蚌埠）、南郑（今陕西汉中）等地。太和二十一年（497年），孝文帝又亲率二十万大军南攻。这次南攻的重点是襄阳方向。北魏军强攻南齐赭阳（今河南叶县）、宛（今河南南阳）、新野等城。次年正月，北魏军攻占新野，于是沔北动摇。南齐湖阳、赭阳、舞阳、南乡等地守将相继南逃。二月，攻克宛城。三月，又大败崔慧景、萧衍于邓城（今河南邓县），乘胜围攻樊城。这时，齐将裴叔业在东线发起进攻，北魏不得不将大批军队东调。南齐在襄阳方向的压力才稍有缓解。七月，齐明帝病死，孝文帝以“礼不伐丧”，下令退兵。
齐永元元年（499年）正月，齐试图收复雍州诸郡，恢复襄汉上游防线，遣太尉陈显达督崔慧景等军击北魏。齐军屡破北魏军，并北上攻北魏顺阳（今河南淅川东）。三月，北魏孝文帝亲自率军救援。他一面遣骑兵五千往救顺阳，一面遣军南下断均门（丹江与汉水的交汇口），截齐军归路。齐军败退，北魏军追至汉水而还。
这年四月，孝文帝病死，北魏南进步伐暂停。双方在襄汉上游仍维持对峙状态，南方则因内部矛盾演至改朝换代。
南齐在齐明帝死后，善后不当，留下很多矛盾。在南齐统治的最后几年里，先后有会稽太守王敬则、平西将军崔慧景起兵反齐，豫州刺史裴叔业降北魏。这时，萧衍在襄阳崛起。萧衍见南齐政局动荡，遂萌异志。
时萧衍为雍州刺史，其兄萧懿掌郢州。萧衍派张弘策往郢州对萧懿说：“郢州控带荆、湘，雍州；士马精强，世治则竭诚本朝，世乱则足以匡济；与时进退，此万全之策也。”张宏策进一步对萧懿说： “以卿兄弟英武，天下无敌，据郢、雍二州为百姓请命，废昏立明，易为反掌，此桓、文之业也。” ＇ 注：《资治通鉴》卷一百四十二 齐纪八 ＇ 萧懿不从。后齐帝萧宝卷以疑忌而杀萧懿，并遣军西上，拟合荆州之军以袭萧衍。萧衍遂与荆州长史萧颖胄合谋，举兵讨萧宝卷。齐中兴元年（501年）三月，萧衍拥荆州刺史萧宝融为帝，歼灭萧宝卷所派齐军，击降郢城，乘胜东下建康。次年，萧衍在建康自立为帝，改国号梁。
值得一提的是，萧衍举兵东下时，北魏将帅有乘虚南下之议。北魏镇军将军元英上书魏主：“萧宝卷荒纵日甚，虐害无辜。其雍州刺史萧衍东伐秣陵，扫土兴兵，顺流而下；惟有孤城，更无重卫，此乃皇天授我之口，旷世一逢之秋；此而不乘，将欲何待！臣乞躬帅步骑三万，直指沔阴，据襄阳之城，断黑水之路。昏虐君臣，自相鱼肉；我居上流，威震遐迩。长驱南出，进拔江陵，则三楚之地一朝可收，岷、蜀之道自成断绝。又命扬、徐二州（北魏扬州治寿阳，徐州治彭城）声言俱举，建邺穷蹙，鱼游釜中，可以齐文轨而大同，混天地而为一。” ＇ 注：《资治通鉴》卷一百四十四 齐纪十 ＇ 自请率军攻占襄阳，进拔江陵，然后东下建康，平定江南。车骑大将军源怀也上书建议：“�